İlaç Formülü

Bir film kapli tablet 160 mg valsartan ve 25 mg hidroklorotiyazid içerir.

İlacın Farmakolojik Özellikleri

Farmakodinamik özellikleri
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ACE (anjiyotensin
dönüstürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I' den meydana getirilen anjiyotensin II’dir.
Anjiyotensin II çesitli dokularin hücre membranlarindaki spesifik reseptörlere baglanir.
Özellikle kan basincinin hem dogrudan, hem de dolayli yoldan düzenlenmesi olmak
üzere, çok çesitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi
nedeniyle dogrudan pressör cevaba yol açar. Ayrica vücutta sodyum tutulmasini ve
aldosteron salgilanmasini tesvik eder.
Valsartan, agizdan alindiginda aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) reseptör
antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan AT1 reseptör alt-tipi
üzerinde selektif etki gösterir. AT1 reseptörünün Valsartan ile blokajini takiben artan
plazma Ang II düzeyleri, bloke olmamis AT2 reseptörünü uyarabilir ve bu durum da AT1
reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. AT1 reseptöründe hiçbir kismi
agonist etkisi olmayan valsartanin bu reseptöre olan afinitesi, AT2 reseptörüne olanin
yaklasik 20.000 katidir.
Valsartan, ayni zamanda kininaz II adiyla da bilinen, anjiyotensin I' i anjiyotensin II'ye
dönüstüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüstürücü enzimi
(ACE) inhibe etmez. Bu nedenle bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan
tedavisi sirasinda beklenmez. Valsartan, diger hormon reseptörlerine veya
kardiyovasküler düzenlemede önemli olduklari bilinen iyon kanallarina baglanmaz ya da
bunlari bloke etmez.
Hipertansiyon hastalarina valsartan verilmesi sonucunda, nabiz hizi degismeksizin kan
basinci azalir.
Antihipertansif etki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder.
Tekrarlanan dozlar kullanildigi zaman, maksimal kan basinci azalmasi, hangi doz
kullanilirsa kullanilsin genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi
sirasinda ayni sekilde devam eder. Valsartanin hidroklorotiyazid ile birlikte kullanilmasi,
kan basincinda önemli bir ilave azalma saglar.
Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tubulus contortus'ta etkilidir. Böbrek
korteksinde, tiyazidlerin diüretik ve distal tubulus contortus'taki NaCl transportu
üzerindeki inhibe edici etkilerini göstermek üzere öncelikle baglandigi, afinitesi yüksek bir
reseptörün mevcut oldugu gösterilmistir. Tiyazid grubu diüretikler, Na+Cl- ortak
tasiyicisini inhibe ederek etki gösterirler; burada olasilikla klorür iyonunun geri emildigi
noktasi için kompetisyona girerek elektrolit geri-emilim mekanizmasinin etkilenmesi söz
konusudur: böylece dogrudan etkiyle sodyum ve klorür iyonlarinin atilmasi yaklasik esit
miktarlarda artirilir; dolayli olarak da diüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin
aktivitesinin ve aldosteron salgisinin artmasina, idrar ile daha fazla potasyum kaybina ve
serum potasyum düzeyinin azalmasina yol açar. Renin-aldosteron baglantisini kuran,
angiotensin II'dir; bu nedenle tiyazid grubu bir diüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör
antagonistinin verilmesi, bu diüretiklerin kullanimi ile iliskili potasyum kaybini önleme
egilimi gösterir.
Farmakokinetik özellikleri
Valsartan
Agizdan alinan valsartan hizla emilir, ancak emilen miktar çok degisik olabilir. Diovan için
ortalama mutlak biyoyararlanim % 23' tür.
Valsartanin farmakokinetigi, test edilen doz araliginda lineerdir. Tekrarlanan kullanimda
valsartanin farmakokinetiginde degisiklik olmaz ve günde tek doz alindiginda, pek az
birikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadinlardaki plazma konsantrasyonlarinin benzer
oldugu gözlenmistir.
Valsartan, baslica serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda
(%94-97) baglanir. Kararli durumdaki dagilim hacmi düsüktür (yaklasik 17 litre). Plazma
klirensi, karacigerden geçen kan miktari (saatte yaklasik 30 litre) göz önünde
tutuldugunda nispeten yavastir (saatte yaklasik 2 litre). Emilen valsartan dozunun %70’i
diski, %30’u idrarla degisiklige ugramamis sekilde vücuttan atilir.
Plazmadaki maksimal valsartan konsantrasyonlari, dozdan 2-4 saat sonra elde edilir.
Besinler valsartan AUC degerini %40, maksimal plazma konsantrasyonunu ( Cmax) %
50 oraninda azaltir. Klinikte kullanilan doz sinirlari arasinda kalinmasi kosuluyla
valsartanin AUC ve C max degerleri, doz arttikça yaklasik lineer artis gösterir.
Tekrarlanan dozlar, valsartanin plazmada önemli ölçüde birikmesiyle sonuçlanmaz.
Hidroklorotiyazid
Agizdan alinan hidroklorotiyazid metabolize olmaz, böbrek tarafindan hizla atilir. Plazma
seviyesi 24 saat boyunca takip edildiginde, plazma yari ömrünün 5.8 – 18.9 saat oldugu
gözlenmistir. Oral dozun en az % 61 i 24 saat içinde degismeden atilir. Hidroklorotiyazid
plasentadan geçer ama kan beyin bariyerini geçmez. Ayrica süte geçtigi bilinmektedir.
Metabolizma ve Eliminasyon
Valsartan
Oral solüsyon seklinde kullanilan valsartan öncelikle diskiyla (dozun yaklasik %83’ü) ve
idrarla (dozun yaklasik %13’ü) vücuttan uzaklastirilir. Diskidaki ve idrardaki valsartan
daha çok, degismemis asil molekül, %20 kadari ise metabolitler seklindedir. Dozun
yaklasik %9’u kadar olan baslica metabolit, valeril-4-hidroksi valsartandir. Valsartan
metabolizmasindan sorumlu enzim(ler) bilinmemekte ve sitokrom P450 sinifina mensup
gözükmemektedir.
Intravenöz kullanim sonrasi valsartanin plazma klirensi saatte yaklasik 2 litre, renal
klirensi saatte 0.62 litredir (total klirensin yaklasik %30’u).
Hidroklorotiyazid
Hidroklorotiyazid metabolize edilmez ama böbrekler tarafindan hizla vücuttan atilir. Oral
dozun en az %61’i, 24 saat içerisinde, hiçbir degisiklige ugramamis olarak vücuttan
uzaklastirilmaktadir. Eliminasyon yari-ömrünün 5.6-14.8 saat arasinda degisir.
Dagilim
Valsartan
Valsartanin intravenöz kullanim sonrasi kararli plazma düzeylerindeki dagilim hacminin
düsük (17 litre) olmasi, bu ilacin dokulara yaygin bir sekilde dagilmadigini gösterir.
Valsartan, öncelikle serum albüminine olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda
(%95) baglanir.
Hidroklorotiyazid
Hidroklorotiyazid plasentadan geçer, kan-beyin bariyerinden geçemez; anne sütüne
salgilanir.
Valsartan / hidroklorotiyazid
Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanimi %30 kadar azalir.
Valsartan kinetigi ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin sekilde etkilenmez.
Kontrollü klinik çalismalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayri ayri verilmesine
veya plaseboya kiyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip oldugunu gösterdiginden,
gözlenmis olan bu etkilesim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanimini
etkilemez.
Özel hasta gruplari
Yasli hastalar
Bazi yasli hastalardaki valsartanin sistemik varliginin, gençlere kiyasla biraz daha yüksek
oldugu gözlenmistir ama bunun, klinikte önem tasidigi gösterilmemistir.
Sinirli veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yastaki hem saglikli hem de
hipertansif kisilerde, saglikli genç gönüllülere kiyasla azaldigi izlenimini vermektedir.
Böbrek bozuklugu
Kreatinin klirensi 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlamasi gerekmez.
Siddetli böbrek bozuklugu (kreatinin klirensi < 30 ml/dakika) olan ve diyaliz uygulanan
hastalarda Co-Diovan kullanimiyla ilgili herhangi bir veri mevcut degildir. Valsartan,
plazma proteinlerine yüksek oranda baglanir ve bu yüzden, diyalizle vücuttan
uzaklastirilamaz. Buna karsilik, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklastirilabilir.
Hidroklorotiyazidin renal klirensinde pasif filtrasyon ve böbrek tubulusu içerisine aktif
sekresyon söz konusudur. Vücuttan neredeyse tamami böbrek yoluyla uzaklastirilan bir
bilesikten beklendigi üzere böbrek fonksiyonu, hidroklorotiyazid kinetigi üzerinde belirgin
etkiye sahiptir (bkz. "Kontrendikasyonlari").
Karaciger bozuklugu
Hafif-orta siddette karaciger fonksiyon bozuklugu olan hastalarda yapilan bir
farmakokinetik çalismada valsartanin plazmada kalis süresinin, saglikli gönüllülerdekinin
yaklasik iki kati oldugu bulunmustur. Valsartanin siddetli karaciger fonksiyon bozuklugu
olan hastalarda kullanilmasi konusunda herhangi bir veri yoktur.
Karaciger hastaligi hidroklorotiyazid farmakokinetigini anlamli sekilde etkilemez ve bu
hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltilmasinin gerekli oldugu düsünülmez.

İlacın Endikasyonları - Kullanılması Gereken Durumlar

Hipertansiyon tedavisi.
Co-Diovan, kan basinci monoterapiyle yeterince kontrol altina alinamayan hastalardaki
hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu, ikinci basamak
tedavisi olarak kullanilmalidir.

İlacın Kontrendikasyonları - Kullanılmaması Gereken Durumlar

Co-Diovan’in içerdigi maddelerden herhangi birine karsi asiri duyarlik.
Gebelik (bkz. "Gebelik ve emzirme döneminde kullanim").
Siddetli karaciger bozuklugu, safra sirozu ve kolestaz.
Anüri, siddetli böbrek yetmezligi (kreatinin klirensi < 30 ml/dakika).
Tedaviye cevap vermeyen hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik
hiperürisemi.

Uyarılar

Serum elektrolit degisiklikleri
Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya
potasyum düzeylerini artiran heparin vs. gibi diger ilaçlar Co-Diovan ile birlikte dikkatle
kullanilmalidir. Tiyazid diüretikleriyle tedavi gören hastalarda hipokalemi bildirilmistir.
Serum potasyumunun sik araliklarla izlenmesi önerilir.
Tiyazid grubu diüretik tedavisi ile iliskili hiponatremi ve hipokloremik alkaloz bildirilmistir.
Tiyazid grubu diüretikler, idrarla atilan magnezyum miktarini artirir ve hipomagnezemiye
neden olabilirler.
Sodyum ve/veya hacim açigi olan hastalar
Yüksek doz diüretik kullananlarda oldugu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim açigi
olan hastalarda Co-Diovan tedavisine baslanmasindan sonra nadir de olsa
semptomatik hipotansiyon görülebilir. Co-Diovan ile tedaviye baslanmadan önce, mevcut
sodyum ve/veya hacim açigi düzeltilmelidir.
Hipotansiyon görülürse hasta sirtüstü yatirilmali ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik
infüzyonu uygulanmalidir. Kan basinci stabilize olduktan sonra, tedaviye devam edilebilir.
Böbrek arter stenozu
Bir veya her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde
stenoz gelismis olan, tek böbrekli hastalarda Co-Diovan'in güvenli bir sekilde
kullanilabilecegi gösterilmemistir.
Böbrek bozuklugu
Böbrek bozuklugu (kreatinin klirensi > 30 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlamasi
gerekmez.
Karaciger bozuklugu
Kolestazi olmayan, hafif-orta siddette karaciger bozuklugu olan hastalarda doz
ayarlamasi gerekmez. Ancak, Co-Diovan dikkatle kullanilmalidir. Karaciger hastaligi,
hidroklorotiyazid farmakokinetiginde önemli bir degisiklik yapmaz.
Sistemik lupus erythematosus
Tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus erythematosusu aktif duruma geçirebildigi veya
siddetlendirebildigi bildirilmistir.
Diger metabolizma bozukluklari
Tiyazid grubu diüretikler, glikoz toleransini degistirebilir; kolesterol, trigliserit ve ürik asit
düzeylerini yükseltebilir.
Gebelik ve emzirme döneminde kullanim
Gebelik kategorisi: Birinci trimester için C, ikinci ve üçüncü trimester için D’dir.
Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizmasi nedeniyle, fetus için bir risk olacagi göz
ardi edilemez. Gebeligin ikinci ve son üç aylik dönemlerindeki kadinlara anjiyotensin
dönüstürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin verilmesi sonucu bu bilesiklere in utero maruz
kalmasinin, gelismekte olan fetusa zarar verdigi ve fetus ölümlerine neden oldugu
bildirilmistir. Tiyazid grubu diüretiklere intrauterin olarak maruz kalinmasina fetal veya
neonatal trombositopeni eslik eder ve eriskinlerde görülen diger advers reaksiyonlarla
birlikte görülebilir. Co-Diovan, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminde (RAAS)
dogrudan etkili diger bütün ilaçlar gibi, gebelik veya emzirme döneminde
kullanilmamalidir. Tedavi sirasinda gebelik fark edilecek olursa, Co-Diovan kullanimi
mümkün olan en kisa zamanda durdurulmalidir.
Valsartanin anne sütüne geçip geçmedigi bilinmemektedir. Valsartan, emzirme
dönemindeki anne siçanlarin sütünde saptanmistir. Hidroklorotiyazid, plasentadan geçer
ve anne sütüne salgilanir. Bu nedenle, Co-Diovan'in emzirme dönemindeki annelerde
kullanilmasi önerilmez.
Araç ve makine kullanma yetenegi üzerine etkileri
Diger antihipertansif ilaçlarla oldugu gibi, araç veya makine kullanirken dikkatli olunmasi
önerilir.

İlacın Yan Etkileri

Co-Diovan kullanimi sirasinda görülen ve sikligi %1 ya da daha yüksek olan advers
etkiler sunlardir: Bas agrisi, sersemlik (bas dönmesi hariç), nazofarenjit (farenjit ve rinit
dahil), yorgunluk, sirt agrisi, öksürük, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, ishal, gögüs
agrisi, kol veya bacak agrisi.
Piyasaya verildikten sonra elde edilen veriler, çok ender olgularda anjiyoödem, döküntü,
kasinti ve serum hastaligi ve vaskülit dahil diger asiri duyarlik / alerjik reaksiyonlar
göstermistir. Çok ender olgularda böbrek fonksiyon bozuklugu bildirilmistir.
Elektrolitler ve metabolik bozukluklar
(bkz. "Uyarilar/önlemler").
Digerleri
Yaygin olarak ürtiker ve deri döküntülerinin diger formlari, istah kaybi, hafif bulanti ve
kusma, alkolün, sedatiflerin veya anesteziklerin etkisiyle siddet kazanabilen postüral
hipotansiyon, empotans; ender olarak fotosensitizasyon, karinda sikinti hissi, kabizlik,
ishal ve gastrointestinal rahatsizlik, intrahepatik kolestaz veya sarilik, kalpte aritmiler, bas
agrisi, göz kararmasi veya sersemleme hissi, uyku bozukluklari, depresyon,
paresteziler, görme bozukluklari, bazen purpurayla birlikte olmak üzere trombositopeni;
çok ender olarak nekrotizan vaskülit ve toksik epidermal nekroliz, lupus erythematosus
benzeri deri reaksiyonlari, derideki lupus erythematosusun reaktivasyonu, pankreatit,
lökopeni, agranülositoz, kemik iligi depresyonu, hemolitik anemi, asiri duyarlik
reaksiyonlari, pnömonit ve akciger ödemi dahil solunum sorunlari.
BEKLENMEYEN BIR ETKI GÖRÜLDÜGÜNDE DOKTORUNUZA BASVURUNUZ.

İlacın Etkileşimleri

Diger antihipertansif ilaçlar ile birlikte kullanilmasi, antihipertansif etkisini artirabilir.
Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya
potasyum düzeylerini artiran heparin vs. gibi diger ilaçlarla birlikte dikkatle ve serum
potasyum düzeyleri sik araliklarla izlenerek kullanilmalidir.
ACE inhibitörleri ve tiyazid grubu diüretikler ile birlikte kullanilmasi sirasinda serum lityum
konsantrasyonlarinda reversibl artislar ve toksisite bildirilmistir. Valsartan ile lityumun
birlikte kullanilmasi konusunda herhangi bir deneyim olmadigindan, böyle bir uygulama
sirasinda serum lityum konsantrasyonlarinin izlenmesi önerilir.
Valsartan ile monoterapi sirasinda asagidaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhangi bir ilaç
etkilesimi bildirilmemistir: Simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol indometasin,
hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.
Co-Diovan 'in tiyazid komponentine bagli olarak, asagidaki ilaç etkilesimleri görülebilir:
Tiyazid grubu diüretikler, kürar türevlerinin etkisini güçlendirir.
Salisilik asit türevleri, indometasin gibi nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlarin birlikte
kullanilmasi, Co-Diovan’in tiyazid komponentinin diüretik ve antihipertansif etkilerini
zayiflatabilir. Ayni zamanda mevcut hipovolemi, akut böbrek yetmezligini baslatabilir.
Potasyum atilmasina yol açan diüretikler (kaliüretikler), kortikosteroidler, ACTH,
amfoterisin, karboneksolon, penisilin G ve salisilik asit türevleri, diüretiklerin hipokalemik
etkilerini artirabilir.
Istenmeyen etki olarak gelisebilen, tiyazidlere bagli hipokalemi veya hipomagnezemi,
digitalise bagli kalp aritmilerinin baslamasini kolaylastirabilir.
Insülin ve oral antidiabetik ajanlarin dozlarinin yeniden ayarlanmasina ihtiyaç dogabilir.
Birlikte tiyazid grubu diüretiklerin kullanilmasi, allopurinole karsi gelisecek asiri duyarlik
reaksiyonlarinin insidansini yükseltebilir, amantadine bagli advers etkilerin gelisme riskini
artirabilir, diazoksitin hiperglisemik etkisini siddetlendirebilir ve siklofosfamid, metotreksat
gibi sitotoksik ilaçlarin böbreklerden atilmasini azaltabilir ve bunlarin miyelosupressif
etkilerini güçlendirebilir.
Atropin, biperiden gibi antikolinerjik ilaçlar, gastrointestinal motilite ve mide bosalma
hizinda azalma nedeniyle, tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanimini artirabilir.
Literatürde, hidroklorotiyazid ve metildopanin birlikte kullanilmasindan kaynaklanan
hemolitik anemi vakalari vardir.
Kolestiramin, tiyazid grubu diüretiklerin emilimini azaltir.
Tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini veya kalsiyum tuzlariyla birlikte verilmesi, serum
kalsiyumundaki yükselmeyi artirabilir.
Birlikte siklosporin kullanilmasi, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon gelisme riskini
artirabilir.

İlacın Kullanılışı ve Dozu

Doktor tarafindan baska bir sekilde tavsiye edilmedigi takdirde önerilen Co-Diovan dozu,
günde 1 film kapli tablettir. Klinik olarak uygun oldugunda 80 mg valsartan /12.5 mg
hidroklorotiyazid veya 160 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid kullanilabilir.
Gerektiginde 160 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid kullanilabilir. Maksimal
antihipertansif etki, 2-4 hafta içerisinde görülür.
Hafif-orta siddetteki böbrek yetmezligi olan hastalarda (kreatinin klirensi > 30 ml/dakika)
veya safra kökenli olmayan, kolestazin eslik etmedigi hafif-orta siddette karaciger
yetmezligi olan hastalarda dozaj ayarlanmasina ihtiyaç yoktur (bkz. “Uyarilar/Önlemler”.
Co-Diovan 'in çocuklardaki güvenliligi ve etkinligi gösterilmemistir.